Leki biopodobne – co to jest i jaka jest ich definicja?
Lek biopodobny to lek biologiczny bardzo podobny do innego, wcześniej zarejestrowanego leku biologicznego, nazywanego lekiem referencyjnym. Aby mógł zostać dopuszczony do obrotu, producent musi wykazać, że nie ma istotnych klinicznie różnic w jakości, skuteczności i bezpieczeństwie w porównaniu z lekiem oryginalnym.
Żeby zrozumieć, o co w tym chodzi, warto zacząć od samych leków biologicznych. Ich substancje czynne są produkowane przez żywe organizmy, najczęściej specjalnie przygotowane linie komórkowe hodowane w bioreaktorach. Zwykle są to duże białka, na przykład przeciwciała monoklonalne, setki razy większe od cząsteczki aspiryny. Synteza białka w komórce zależy od wielu czynników, dlatego odtworzenie identycznej cząsteczki jest niemożliwe. Dotyczy to zresztą także samego leku oryginalnego: kolejne serie tego samego produktu różnią się minimalnie, a zjawisko to nazywa się mikroheterogenicznością.
Z tego względu lek biopodobny nie jest odpowiednikiem generyku. W przeciwieństwie do niego generyk zawiera dokładnie tę samą, prostą chemicznie substancję co oryginał. W przypadku leku biopodobnego mówimy o wysokim podobieństwie, mieszczącym się w ściśle określonych granicach. Unia Europejska była pionierem w tworzeniu zasad rejestracji takich leków, a pierwszy lek biopodobny został zatwierdzony w Europie w 2006 roku.
Leki biopodobne a leki biologiczne – jakie są między nimi różnice?
Najprościej mówiąc, każdy lek biopodobny jest lekiem biologicznym, ale nie każdy lek biologiczny jest biopodobny. Różnica nie dotyczy więc natury preparatu, tylko jego historii i drogi rejestracji. Lek oryginalny musi przejść pełny cykl badań klinicznych, które dowodzą jego skuteczności w porównaniu z placebo lub dotychczasowym leczeniem. Firmy biotechnologiczne tworzące leki biopodobne mają inne zadanie. Producent musi udowodnić, że jego produkt zachowuje się w organizmie zasadniczo tak samo jak oryginał.
Najważniejsze różnice między tymi grupami to:
- cel badań – lek oryginalny wykazuje przewagę nad wcześniejszą terapią, a biopodobny brak istotnych różnic względem leku referencyjnego,
- zakres badań – przy leku biopodobnym nacisk pada na szczegółowe analizy budowy cząsteczki, testy laboratoryjne i farmakokinetykę, a badanie kliniczne prowadzi się w populacji najlepiej wychwytującej ewentualne różnice,
- wskazania – lek biopodobny może być rejestrowany we wskazaniach oryginału na podstawie ekstrapolacji danych z badań dotyczących jednego wskazania,
- cena – lek biopodobny jest zazwyczaj tańszy, bo firma nie powtarza całego, bardzo kosztownego procesu odkrywania leku.
Sama ekstrapolacja budzi czasem obawy pacjentów, choć jest dobrze uzasadniona. Jeśli cząsteczka ma ten sam mechanizm działania i zachowuje się identycznie w testach, nie ma powodu, by w innej chorobie działała inaczej. Dodatkowo warto wiedzieć, że biologiczne leki referencyjne również zmieniają się w czasie.
Przykładowo w procesie produkcji infliksymabu Europejska Agencja Leków odnotowała dziesiątki zmian, a każda z nich wymagała potwierdzenia, że lek nadal jest skuteczny i bezpieczny. Produkcja leków biologicznych podlega więc stałemu nadzorowi. W efekcie dzisiejszy oryginał jest w pewnym sensie biopodobny do swoich pierwszych serii.
Jak działają leki biopodobne i w jakich chorobach znajdują zastosowanie?
Lek biopodobny działa dokładnie w ten sam sposób co jego lek referencyjny, ponieważ ma tę samą sekwencję aminokwasów i ten sam cel w organizmie. Przeciwciała monoklonalne rozpoznają konkretne białka lub komórki i blokują ich działanie. Leki anty-TNF hamują jeden z głównych przekaźników stanu zapalnego, a rytuksymab wiąże się z cząsteczką CD20 na powierzchni komórek i prowadzi do usunięcia limfocytów B. Profil bezpieczeństwa, częstość działań niepożądanych i ryzyko wytworzenia przeciwciał przeciwko lekowi są porównywalne z oryginałem.
Leki biopodobne są obecnie stosowane głównie w:
- reumatologii, na przykład w RZS, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa i łuszczycowym zapaleniu stawów,
- gastroenterologii, w chorobie Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego,
- dermatologii, w ciężkich postaciach łuszczycy,
- onkologii i hematologii, między innymi w raku piersi, raku jelita grubego i chłoniakach,
- endokrynologii i leczeniu wspomagającym, na przykład jako insuliny, hormon wzrostu czy czynniki wzrostu krwinek.
Skuteczność leków biopodobnych została potwierdzona zarówno w badaniach rejestracyjnych, jak i w praktyce klinicznej. Szereg dużych badań, w tym norweskie badanie NOR-SWITCH, nie wykazał pogorszenia wyników po zamianie oryginalnego infliksymabu na biopodobny u chorych z zapaleniami stawów i jelit. Podobne obserwacje pochodzą z rejestrów obejmujących tysiące pacjentów. Europejskie urzędy rejestracyjne uznały na tej podstawie, że zatwierdzone leki biopodobne mogą być stosowane zamiennie z lekiem referencyjnym. To wciąż jednak decyzja medyczna, a nie zmiana, którą pacjent powinien przeprowadzać samodzielnie.
Jak wygląda kwalifikacja do leczenia lekiem biopodobnym?
W praktyce nie istnieje osobna kwalifikacja do leku biopodobnego. Pacjent jest kwalifikowany do leczenia biologicznego określoną substancją, a to, czy otrzyma preparat oryginalny, czy biopodobny, zależy od dostępności leku w danym ośrodku. Lekarz ocenia najpierw, czy choroba jest aktywna mimo dotychczasowej terapii i czy korzyści przeważą nad ryzykiem. W Polsce większość takich terapii jest prowadzona w ramach programów lekowych, które mają własne kryteria włączenia.
Przed rozpoczęciem leczenia zwykle wykonuje się:
- badania krwi, w tym morfologię, markery zapalne oraz ocenę pracy wątroby i nerek,
- badania w kierunku utajonej gruźlicy, czyli test IGRA lub próbę tuberkulinową oraz RTG klatki piersiowej,
- testy w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz zakażenia HIV,
- ocenę stanu szczepień, a u kobiet w wieku rozrodczym także test ciążowy.
Wyniki tych badań pozwalają wykluczyć przeciwwskazania i zaplanować bezpieczne leczenie. Lekarz pyta też o przebyte infekcje, choroby nowotworowe i planowaną ciążę. Jeśli w trakcie terapii pojawia się konieczność zmiany preparatu, decyzję podejmuje lekarz prowadzący i informuje o niej pacjenta. W Polsce nie stosuje się automatycznej zamiany leku biologicznego w aptece, a sama zmiana nie powinna zakłócać ciągłości dawkowania. Warto zapisywać nazwę handlową i numer serii każdego podanego leku, bo ułatwia to zgłaszanie ewentualnych działań niepożądanych.
Leki biopodobne w Polsce – dostępność, refundacja i programy lekowe
Leczenie biologiczne jest kosztowne i przez lata możliwość dostępu do niego była w Polsce ograniczona. Wprowadzenie leków biopodobnych zmieniło sytuację, bo pojawienie się konkurencji oznacza obniżenie cen terapii biologicznych. Pierwsze leki biopodobne infliksymabu były refundowane od 2014 roku, a dziś to one dominują na tym rynku. Kolejne pojawiły się dla adalimumabu, etanerceptu, rytuksymabu czy trastuzumabu.
Niższa cena oznacza realne oszczędności. Według analiz rynkowych konkurencja ze strony leków biopodobnych przyniosła Europie oszczędności rzędu dziesiątków miliardów euro. Uwolnione środki pozwalają na zwiększenie liczby leczonych, czyli objęcie terapią większej liczby chorych w ramach tego samego budżetu, a także wcześniejsze sięganie po leczenie biologiczne. Eksperci przewidują, że w ciągu najbliższych 10 lat leki biopodobne będą stanowiły większość dostępnych leków biologicznych, ponieważ ochrona patentowa kolejnych cząsteczek wygasa, a leki te będą odgrywać coraz większą rolę w codziennym użyciu.
Pacjent leczony w programie lekowym otrzymuje lek bezpłatnie w szpitalu lub poradni realizującej program. Bezpieczeństwo leków biopodobnych jest w Polsce stale monitorowane. Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych zbiera zgłoszenia działań niepożądanych i publikuje komunikaty bezpieczeństwa, a zgłoszenia może przekazywać zarówno lekarz, jak i sam pacjent. Rozwój tej grupy leków będzie się zapewne odbywał równolegle z badaniami nad zupełnie nowymi cząsteczkami.
Karmienie piersią w trakcie terapii biologicznej
Wiele osób leczonych biologicznie to młode kobiety, dla których pytanie o karmienie piersią jest bardzo praktyczne. Przeciwciała monoklonalne to duże cząsteczki, które przenikają do mleka w bardzo niewielkich ilościach. Dodatkowo jako białka są w znacznym stopniu trawione w przewodzie pokarmowym niemowlęcia. Z tego powodu leki anty-TNF są przez specjalistów od chorób zapalnych jelit uznawane za bezpieczne w okresie laktacji.
Ulotki wielu leków biologicznych zawierają ostrożniejsze zapisy, co wynika głównie z ograniczonej liczby badań, a nie z udokumentowanej szkodliwości. Lek biopodobny zawiera tę samą substancję czynną co oryginał, więc zasady dotyczące karmienia są dla obu preparatów takie same. Dane dla nowszych grup leków bywają skromniejsze, dlatego decyzję warto omówić indywidualnie i skupić się na bezpieczeństwie zarówno matki, jak i dziecka. Nie należy samodzielnie odstawiać leku po porodzie, bo zaostrzenie choroby może być większym zagrożeniem dla matki i dziecka niż sama terapia. Jeśli lek był stosowany w ciąży, o leczeniu powinien wiedzieć także pediatra, ponieważ może to mieć znaczenie dla planu szczepień dziecka.
Źródła
Kucharz, M. Stajszczyk, B. Batko, M. Brzosko, S. Jeka, A. Kotulska, M. Majdan, W. Samborski, J. Świerkot, P. Wiland, Z. Żuber, Biopodobne leki biologiczne w reumatologii (2018)
M. Milchert, J. Fliciński, M. Brzosko, Rola biosymilarów w reumatologii i innych dziedzinach medycyny (2014)
O. Barszczewska, A. Piechota, J. Suchecka, Zarządzanie gospodarką lekową państwa poprzez wykorzystanie leków biopodobnych. Wydatki, liczba zrefundowanych opakowań i udziały leków biopodobnych w rynku infliksimabu, rok przed i rok po wejściu w życie Polityki Lekowej Państwa 2018-2022 (2020)
M. Kłopocka, Leczenie nieswoistych chorób zapalnych jelit w czasie ciąży i karmienia (2015)
